一、项目名称

我国原创细胞生长因子类蛋白药物关键技术突破、理论创新及产业化

二、提名意见

重组蛋白药物靶点明确，特异性强，安全性高，对某些疾病具有不可替代的治疗作用。该项目历经30年，成功开发生长因子家族系列新药，解决大面积烧伤及难愈性溃疡功能性修复及致残率高的临床难题。近年来，围绕不同组织损伤修复的实际需求，重点针对重组蛋白药物临床转化和制剂开发的共性技术难题，通过产学研合作实现关键技术突破与应用创新，提升了细胞生长因子类蛋白药物的适用人群和患者依从性。完成重组碱性成纤维细胞生长因子滴眼液，注射用重组人生长激素，重组人干扰素α-2b注射液三个上市蛋白药物的深度创研。2015年—2017年，重组碱性成纤维细胞生长因子滴眼液、重组生长激素注射剂等系列制剂销售接近30亿，产品10年累计销售突破百亿。获得新药证书9项，临床批件3项，获授权发明专利45项，关键技术在南海朗肽等10余家企业进行应用。确立细胞生长因子类药物产业化国际地位。获浙江省科技进步一等奖，教育部自然科学一等奖。

提名该项目为国家科学技术进步奖二等奖。

三、项目简介

由于中国重组蛋白药物依然未能摆脱源头创新不足，技术更新落后于美欧等发达国家，市场份额依旧以进口药物为主的境况。因此加强原始创新并牵引自主知识产权创新药物和新制剂开发对实现我国生物医药产业在国际的地位具有重要意义。

该项目团队在国家863计划、国家重大新药创制、科技部重大科技专项等多项课题的持续支持下，重点针对生长因子及其它蛋白药物临床转化与制剂开发的共性技术难题，结合临床创伤特征和患者需求，通过产学研合作进行关键技术突破与应用创新，获得水溶液、凝胶剂、滴眼液和生长因子复合组织工程材料等在内的9项新药证书和1项III类医疗器械，使得生长因子成为重组蛋白创新药物体系中制剂类型较丰富的家族之一，同时也推动生长因子系列新药成为创伤治疗市场较广泛、较重要的治疗药物体系。

1.针对生长因子重组蛋白体内外稳定性差、储存和运输困难等固有局限，建立从分子优化到制剂工艺优化的整体解决方案。

通过该创新点的实施，蛋白稳定性普遍提高8-10倍以上，溶液制剂恒温下保质期由原先的12个月延长到24个月，活性保持率达到70%以上，成功解决了重组蛋白药物长期面临的稳定性差、储存和运输不方便的技术难题。

2. 针对临床多发性、多种类复杂创伤治疗重大需求，系统开展给药途径和药物递送方式的创新突破，显著提升了生长因子类蛋白药物的临床适用范围和患者适从性。

通过该创新点的实施，实现了由过去冻干粉单一制剂向水溶液、凝胶剂、滴眼液以及长效缓释组织工程复合材料的发展，适应症也从过去单一针对烧烫伤延伸到糖尿病溃疡等难愈性创面以及角膜溃疡、宫颈糜烂、脊髓损伤、整形修复等更广泛的再生医学领域，使得生长因子创新药物的市场占有率在过去10年增长10倍，获益患者超过1亿人次。

3.系统而深入的开展细胞生长因子创新理论研究，探索新机制，发现新靶点和新功能，推动细胞生长因子类蛋白药物新发展。

通过该创新点的实施，提升了人们对生长因子蛋白作用机制的深入认识，为实现生长因子由外用创伤药物向内用代谢调控注射用药的发展奠定了坚实的理论基础，为下一个10年生长因子创新药物的发展明确了方向。

4.针对生长因子创新药物或新制剂质控难的技术难题，建立稳定的体外活性检测和质控新方法。

通过该创新点的实施，推动了生长因子新制剂质控新方法纳入国家药监局新标准，为新型生长因子类药物的发展奠定了法规基础。

围绕本项目在Cell Metab, Mol Cell等高水平杂志发表生长因子研究论文127篇，获省部级一等奖2项，授权发明专利45项。9项生长因子新药证书均实现产业化，其中培植3个年销售过亿品种，累计销售突破100亿元，rhFGF2系列制剂被列入国防战备用药及国家医保药物目录，相关药物在全国超过3000家医院服务患者超过1亿人次。所建立的蛋白药物研发关键技术体系和产学研合作临床转化模式为我国重组蛋白药物开发与拓展应用提供了重要参考与借鉴，同时也确立我国在细胞生长因子类药物开发和产业化领域的国际“领跑”地位。

四、客观评价

1. 政府组织、学术机构及社会评价

（1）新药证书及临床批件：本项目已获得9项国家新药证书，1个三类医疗器械（组织工程复合材料），3项临床批文，3项临床受理通知书。

（2）发明专利：获得授权发明专利45项；其中分泌表达酸性成纤维细胞生长因子的方法（ZL00114010.8）、重组牛碱性成纤维细胞生长因子滴眼液（201110342439.9）和一种重组人干扰素α-2b制剂（ZL201310073573.2）获得国家知识产权局中国专利优秀奖。

（3）基金支持：提高FGFs表达水平和PEG固相修饰技术获得1项国家863项目支持并并顺利通过国家科技部验收，FGF7(KGF-1)、FGF10（KGF-2）、FGF21、FGF1和IFNα-2b创新药物开发获得创新药物开发获得5项国家新药创制重大专项和1项浙江省重大科技发展计划支持、有关生长因子创新机制研究先后获得22项国家自然科学基金的支持。

（4）获奖情况：《生长因子创新药物及其作用机制研究》获2016年教育部高等学校科学研究优秀成果奖自然科学一等奖；《氧化损伤是导致糖尿病心血管并发症的关键机制》荣获浙江省科技进步一等奖；李校堃教授获2017年度何梁何利产业奖、谈家桢生命科学奖、药明康德生命化学研究奖。

（5）出版专著：主编《生物制药理论与应用》。中国工程院士、国家较高科技奖获得者侯云德教授在为本专注所写序言中高度评价认为本项目团队在以生长因子为代表的基因工程药物研发和产业化领域为我国做出了重要的贡献，并且认为所编写的此著作对生物制药瓶颈问题的解决具有较高的参考价值。

（6）制定国家药品标准：申报单位主持制定了国家标准9个，其中重组牛碱性成纤维细胞生长因子溶液剂被国家药典委员会列为国家药典标准。

（7）纳入治疗指南：rhFGF2药物的临床应用已写入《外科学》等临床医学本科教材，Springer出版的《Wound Healing and Ulcers of the Skin Diagnosis and Therapy - The Practical Approach》和Wiley出版的《The Foot in Diabetes》将FGF列为临床医生指导用药。rhFGF2被国际创伤愈合学会(Wound Healing Society)写入“急性创伤愈合治疗指南”，并列入国防战备用药及国家医保药物目录。

2. 学术论文及国际同行评价

学术论文：围绕生长因子创新药物及相关新机制新理论发表SCI论文127篇，其中Cell子刊4篇，另外包括Circulation, J of Hepatology, PNAS, Biomaterials等权威期刊，累计引用862次。

国际同行评价：

（1）本项目发明建立的肝素固相修饰技术得到苏黎世联邦理工（ETH）的行业权威Massimo Morbidelli教授在药物释放期刊《J Control Release》的积极评价，评价认为：“Huang等人开发了一种新颖的基于柱相的蛋白修饰技术，推动了肝素结合类蛋白的高效修饰”。而国际医药巨头Novartis和GSK公司科学家联合在Chem. Soc. Rev评价认为本项目发明的“肝素固项修饰技术”提供了一种能显著提高PEG修饰得率和流线式的蛋白制备工艺。

（2）本项目有关FGF21参与代谢调控的新发现被《Cell Metabolism》列入代谢领域10年十大科技突破（http://www.cell.com/cell-metabolism/ten）；并由《Nature Reviews/Endocrinology》以专题论文“Metabolism: Adiponectin—a mediator of specific metabolic actions of FGF21”形式给予专评，评论指出：“该论文的研究成果对开发新型的治疗肥胖、糖尿病以及其它相关的代谢性疾病提供了新的候选药物靶点，具有重要的研究意义。”

（3）FGFR受体激酶点突变导致激酶处于异常激活状态的精确机制以及有关FGFR如何结合并激活下游重要信号蛋白PLCg的2:1新模式先后被Faculty1000推荐为亮点论文。

3．临床试验医院和患者评价情况

（1）长海医院烧伤科通过临床实验证明，项目申报单位研制和生产的重组碱性成纤维细胞生长因子（FGF2）局部外用没有全身吸收；治疗各种原因引起的急、慢性体表溃疡(包括糖尿病溃疡、放射性溃疡、褥疮、瘘窦等)、新鲜创面（包括外伤、刀伤、冻伤、激光创面、供皮区创面、手术伤口等）及烧烫伤（浅度、深 度、肉芽创面等）等疗效肯定，未见局部刺激和全身不良反应。

（2）首都医科大学附属北京同仁医院眼科中心应用证明：使用贝复舒（重组碱性成纤维细胞生长因子滴眼液）治疗各种角膜病患者达2000余例，患者类型包括细菌性角膜炎，真菌性角膜炎，真菌性角膜溃疡，点状角膜病变，角膜外伤术愈合不佳等。统计分析证明贝复舒在促进角膜上皮愈合方面有显著的效果，在治疗角膜病上有确切的疗效，是临床上治疗角膜病的一种非常有效的药物。贝复舒滴眼液在临床上应用十分方便，可以提高角膜病的治愈率，缩短疗程时间。

（3）上海交通大学附属瑞金医院应用证明：应用注射用生长激素（安苏萌）治疗3%~45%体表总面积的深度烧伤患者超过2000例，采取早期液体复苏、有效的创面处理、合理选择手术方案、全身营养支持等综合治疗措施。结果显示：深度烧伤患者，在积极有效的创面处理及全身营养支持基础上，手术方式以修复创面为主，采用生长激素治疗可获较满意的后期功能与外形，产品安全，无过敏及其他副作用产生。

五、推广应用情况

项目针对细胞生长因子类重组蛋白药物关键技术及产业化开展大量原创性研究，获得新药证书9项，临床批件3项，临床受理通知书3项。获批上市重组碱性成纤维细胞生长因子滴眼液，注射用重组人生长激素和重组人干扰素α2b系列制剂。该项目核心技术在南海朗肽，安徽鑫华坤，上海新生源等10余家企业得到应用，新孵化生物制品一类新药3项，其中一个处于3期临床，二项获得临床受理通知书。完成国内首仿生物药物1项，完成2期临床。上市产品应用于3000多家医院，包括首都医科大学附属北京同仁医院，中国人民解放军总医院第一附属医院，上海长海医院,中山大学附属眼科中心医院，第三军医大学附属大坪医院，温州医科大学附属第一医院等500余家三甲医院。三个产品10年间累计销售突破100亿。重组牛碱性成纤维细胞生长因子滴眼液是世界上首个上市的成纤维细胞生长因子家族药物。该品种系列制剂2015年-2017年产品累计销售总额为15.79亿，总利润3.7亿，为国家缴纳税收1个亿，产品市场占有率超过60%。

六、主要知识产权目录

七、主要完成人情况

八、主要完成单位及创新贡献

九、完成人合作关系说明

“我国原创细胞生长因子类蛋白药物关键技术突破、理论创新及产业化”该项目是在温州医科大学李校堃教授团队，珠海亿胜生物工程有限公司，安徽3354cc金沙集团生物（集团）股份有限公司，广州暨南大学医药生物技术研究开发中心，中国医科大学附属医院，温州大学的共同努力下，通过产学研协同及校企医整合创新完成的。该项目重点围绕成纤维细胞生长因子、生长激素等细胞生长因子类药物临床转化和制剂开发的共性技术难题进行理论创新和技术突破，在过程工艺优化、新型蛋白制剂开发、长效修饰工艺建立、适应症范围拓展、新机制和新功能发现等方面开展系统而深入的研究，取得多项创新性成果。极大提升生长因子创新药物的适用人群和患者适从性，显著提高了我国在细胞生长因子类药物领域的市场占有率和竞争力。

完成人李校堃、王晓杰、黄志锋、林丽、肖健、惠琦、黄亚东、方海洲、宋礼华、陈洪铎合作关系简述如下：

（一）共同研究

1. 李校堃（1）、王晓杰（2）、黄志锋（3），黄亚东（6）、惠琦（7）、方海洲（8）是一类新药重组人角质细胞生长因子2滴眼液共同完成人；

2. 李校堃（1）、王晓杰（2）、宋礼华（9）是一类新药冻干重组人角质细胞-2（Ⅲ期临床）共同完成人；

3. 李校堃（1）、王晓杰（2）、惠琦（7）、宋礼华（9）是酸性成纤维细胞生长因子改构体凝胶剂共同完成人。

4. 李校堃（1）、王晓杰（2）、黄志锋（3），惠琦（7）是一类新药注射用重组人成纤维细胞生长因子-21的共同完成人。

5. 李校堃（1）、方海洲（8）是一类新药重组牛碱性成纤维细胞生长因子滴眼液共同完成人。

以上完成人针对创新点1共同参与解决了生长因子重组蛋白体内外稳定性差、储存和运输困难等固有局限，建立从分子优化到制剂工艺优化的整体解决方案。

（二）共同知识产权

1. 李校堃（1）、王晓杰（2）、黄志锋（3）是共同专利“人成纤维细胞生长因子-21的聚乙二醇化修饰物及其制备方法”（ZL2010102919）的共同发明人；

2. 李校堃（1）、王晓杰（2）是共同专利“特异性bFGF结合肽”（ZL201110303377.0）的共同发明人。

3. 李校堃（1）、黄志锋是（3）是共同专利“一种长效型成纤维细胞生长因子-23拮抗剂的开发”（ZL201310159797.5）的共同发明人。

4. 李校堃（1）、黄亚东是（6）是共同专利“重组人酸性成纤维细胞生长因子温敏型凝胶剂及其制备方法”（ZL200610112958.5）的共同发明人。

5. 李校堃（1）、黄亚东是（6）是共同专利“一种AFGF脂质体、制备方法及其应用”（ZL200810026002.2）的共同发明人。

（三）共同著作

完成人李校堃（1），王晓杰（2），黄志锋（3），林丽（4），肖健（5），黄亚东（7），陈洪铎（10）共同参与了创新点1.3.3系统而深入的开展细胞生长因子创新理论研究，探索新机制，发现新靶点和新功能，推动细胞生长因子类蛋白药物新发展。合作完成10篇代表性SCI收录论文（其他附件1-10）。

（四）共同获奖

完成人李校堃（1），王晓杰（2），黄志锋（3），肖健（5）共同获得2016年教育部自然科学一等奖（生物生长因子创新药物及其作用机制研究）。

完成人李校堃（1），肖健（5）共同获得2012年浙江省科学技术一等奖（氧化损伤是导致糖尿病心血管并发症的关键机制）。